Narcolepsie blijkt een auto-immuunziekte
Onderzoekers vermoedden het al, en nu zijn er nog meer aanwijzingen: narcolepsie ontstaat doordat het afweersysteem een groepje zenuwcellen aanvalt dat het slapen en waken stuurt
Narcolepsie was lang in duisternis gehuld. Patiënten met deze ziekte vallen overdag zomaar in slaap en worden ‟s nachts plotseling wakker. Ze dromen zo levendig dat ze vaak niet weten wat er nu wel of niet echt is gebeurd. De meesten hebben daarnaast ook kataplexie: zij zakken in elkaar als ze schrikken of in de lach schieten. “De ziekte openbaart zich meestal als iemand vijftien tot twintig jaar is”, vertelt dr. Gert Jan Lammers (Neurologie). “Het is een drama voor wie het treft. Patiënten kunnen geen opleiding afmaken, mogen niet autorijden en kunnen moeilijk normale relaties aanknopen.” Nu is hoogstwaarschijnlijk de oorzaak van deze aandoening gevonden, blijkt uit een publicatie in het Journal of Clinical Investigation (online): een ontspoorde afweerreactie. Lammers is één van de auteurs. Narcolepsie schaart zich dus in het rijtje auto-immuunziekten, net als reuma en type 1 diabetes.
Eerste verdachte
De geheimzinnigheid van narcolepsie verdween toen bleek dat patiënten weinig of geen hypocretine (of orexine) in de hersenvloeistof hebben. Dat eiwit stuurt het slapen en waken. De volgende ontdekking was dat het groepje van 40.000 à 80.000 zenuwcellen dat dit stofje produceert, bij patiënten verloren is gegaan. De vraag die nog open lag: waardoor zijn die hypocretine-producerende cellen in de hypothalamus verdwenen? “Het vermoeden was dat daar een misplaatste afweerreactie schuldig aan was die het speciaal op de hypocretine-cellen had voorzien”, vertelt Lammers. “Wij zaten hier ook op dat spoor en vroegen ons af welk bestanddeel van die cellen zo‟n afweer zou kunnen uitlokken. We dachten eerst dat het misschien de hypocretine zelf was, maar het bleek van niet: we konden bij patiënten geen
afweercellen of antistoffen tegen hypocretine vinden.”
Het onderzoeksteam zette een grootschalige zoekactie op touw naar eiwitten die karakteristiek zijn voor hypocretine-cellen en die de aanleiding voor een specifieke afweerreactie zouden kunnen zijn. Daartoe hebben de onderzoekers een muis genetisch zó veranderd, dat de eiwitten die samen met hypocretine worden gemaakt een bepaald chemisch „vlaggetje‟ kregen. De zo gemerkte eiwitten isoleerden ze uit de muizenhersenen en ze selecteerden daar
vervolgens de eiwitten uit die buiten de hypocretine-cellen veel minder voorkomen. Zo bleven 23 kandidaat-eiwitten over. Van één daarvan, Tribbles homolog 2 (Trib2), was bekend dat het betrokken was bij de auto-immuunziekte uveïtis, een oogontsteking, en dit eiwit werd de eerste verdachte. Zou het afweersysteem van narcolepsiepatiënten tegen Trib2 in het geweer komen? Dan zouden er afweercellen of antistoffen tegen Trib2 in hun bloed te vinden moeten
zijn.
Voorbijgaand
Het LUMC had het materiaal om dit na te gaan: bloedmonsters van een groot aantal narcolepsie-patiënten. Die werden opgestuurd naar Frankrijk en getest. En het was raak: bloed van patiënten bevatte gemiddeld een hogere concentratie aan antistoffen tegen Trib2, en er waren zelfs heel hoge uitschieters bij. De afweerreactie tegen hypocretine-cellen is van voorbijgaande aard, dachten neurologen al, want in de hersenen van overleden narcolepsiepatiënten vonden ze nooit sporen van een ontsteking die hoort bij een afweerreactie. Het nu gepubliceerde onderzoek sluit daarbij aan. Het gehalte aan antistoffen tegen Trib2 blijkt het hoogst te zijn in bloed van mensen bij wie de ziekte kortgeleden was begonnen. De volgende twee tot drie jaar daalt het gehalte om ten slotte iets boven het gemiddelde te stabiliseren.
Ook bleek in proeven met hersenweefsel van muizen dat de antistoffen tegen Trib2 zich binden aan bijna alle hypocretine-cellen en niet aan andere zenuwcellen. Zo‟n binding luidt een vernietigende aanval in. Daarmee is zo goed als zeker, schrijven de auteurs, dat narcolepsie een auto-immuunziekte is. Honderd procent zeker is dat niet. Het is nog denkbaar dat hypocretine-cellen door een andere oorzaak verloren gaan, dat daarbij extra Trib2 geproduceerd wordt en dat pas daarna het afweersysteem in actie komt.
Slaaparchitectuur
Lammers kan de bevindingen van het onderzoek goed rijmen met zijn ervaringen en met bestaande kennis. Hij ziet de verschillende symptomen van narcolepsie als het gevolg van een verstoorde slaaparchitectuur. De normale afwisseling van oppervlakkige slaap, diepe slaap en rem-slaap gaat verloren. Daardoor vallen mensen plotseling in slaap en komen ze al na een paar minuten in rem-slaap in plaats van na anderhalf uur. En daardoor ontwaken ze op rare
tijden. Bovendien gaan de onderdelen van de rem-slaap – dromen en spierverslapping – los optreden. Zo beginnen mensen al te dromen voordat ze goed en wel onder zeil zijn en kan de spierspanning opeens wegvallen als ze klaarwakker zijn.
Narcolepsie zonder kataplexie is, denkt Lammers, een milde of vroege vorm van de aandoening. “Tijdens de voorbijgaande periode van een verhoogd gehalte aan antistoffen tegen Trib2 gaan steeds meer hypocretine-producerende cellen verloren. Als 70 procent van die cellen is verdwenen, zo wisten we al, neemt het gehalte aan hypocretine in de hersenvloeistof meetbaar af en treden de eerste onbedwingbare slaapneigingen op. En pas als
90 procent van de cellen te gronde is gegaan, krijgt iemand last van kataplexie. Dan is er bijna geen hypocretine meer. De meeste mensen krijgen inderdaad pas last van kataplexie als ze al een paar jaar slaapstoornissen hebben. Bij sommigen loopt het hypocretine-tekort zeer snel op, en komen slaapneigingen en kataplexie tegelijkertijd. Een enkeling meldt kataplexie als eerste verschijnsel.”
Afweer blokkeren?
Tot nu toe behandelen de meeste artsen alleen symptomen. Ze geven patiënten amfetamines of daaraan verwante stoffen om overdag wakker te blijven en ghb (gammahydroxyboterzuur) voor ‟s nachts. “Het zijn ingrijpende middelen waaraan mensen verslaafd kunnen raken”, zegt Lammers. “Vooral ghb, een beruchte partydrug, staat tegenwoordig in een kwaad daglicht. Maar deze patiëntengroep krijgt er geen problemen mee. ghb zorgt, in tegenstelling tot andere
slaapmiddelen, voor een verkwikkende slaap. Als patiënten al jong medicijnen gebruiken, beïnvloedt dat de rest van hun leven: ze kunnen een carrière opbouwen en relaties aangaan.”Beter zou het zijn om de oorzaak aan te pakken en de ziekte stop te zetten voordat er veel hypocretine-cellen zijn verdwenen. Sommige artsen geven immunoglobulinen, stoffen die afweerreacties blokkeren, aan patiënten die zich heel snel na het ontstaan van de eerste symptomen melden. Ze claimen daar goede resultaten mee te hebben, maar weten niet precies hoe het werkt. Lammers: “Nu het aannemelijk is dat narcolepsie een auto-immuunziekte is, is er alle reden om die aanpak verder te onderzoeken.”
© Willy van Strien, Cicero 22 maart 2010
Onderzoekers vermoedden het al, en nu zijn er nog meer aanwijzingen: narcolepsie ontstaat doordat het afweersysteem een groepje zenuwcellen aanvalt dat het slapen en waken stuurt
Narcolepsie was lang in duisternis gehuld. Patiënten met deze ziekte vallen overdag zomaar in slaap en worden ‟s nachts plotseling wakker. Ze dromen zo levendig dat ze vaak niet weten wat er nu wel of niet echt is gebeurd. De meesten hebben daarnaast ook kataplexie: zij zakken in elkaar als ze schrikken of in de lach schieten. “De ziekte openbaart zich meestal als iemand vijftien tot twintig jaar is”, vertelt dr. Gert Jan Lammers (Neurologie). “Het is een drama voor wie het treft. Patiënten kunnen geen opleiding afmaken, mogen niet autorijden en kunnen moeilijk normale relaties aanknopen.” Nu is hoogstwaarschijnlijk de oorzaak van deze aandoening gevonden, blijkt uit een publicatie in het Journal of Clinical Investigation (online): een ontspoorde afweerreactie. Lammers is één van de auteurs. Narcolepsie schaart zich dus in het rijtje auto-immuunziekten, net als reuma en type 1 diabetes.
Eerste verdachte
De geheimzinnigheid van narcolepsie verdween toen bleek dat patiënten weinig of geen hypocretine (of orexine) in de hersenvloeistof hebben. Dat eiwit stuurt het slapen en waken. De volgende ontdekking was dat het groepje van 40.000 à 80.000 zenuwcellen dat dit stofje produceert, bij patiënten verloren is gegaan. De vraag die nog open lag: waardoor zijn die hypocretine-producerende cellen in de hypothalamus verdwenen? “Het vermoeden was dat daar een misplaatste afweerreactie schuldig aan was die het speciaal op de hypocretine-cellen had voorzien”, vertelt Lammers. “Wij zaten hier ook op dat spoor en vroegen ons af welk bestanddeel van die cellen zo‟n afweer zou kunnen uitlokken. We dachten eerst dat het misschien de hypocretine zelf was, maar het bleek van niet: we konden bij patiënten geen
afweercellen of antistoffen tegen hypocretine vinden.”
Het onderzoeksteam zette een grootschalige zoekactie op touw naar eiwitten die karakteristiek zijn voor hypocretine-cellen en die de aanleiding voor een specifieke afweerreactie zouden kunnen zijn. Daartoe hebben de onderzoekers een muis genetisch zó veranderd, dat de eiwitten die samen met hypocretine worden gemaakt een bepaald chemisch „vlaggetje‟ kregen. De zo gemerkte eiwitten isoleerden ze uit de muizenhersenen en ze selecteerden daar
vervolgens de eiwitten uit die buiten de hypocretine-cellen veel minder voorkomen. Zo bleven 23 kandidaat-eiwitten over. Van één daarvan, Tribbles homolog 2 (Trib2), was bekend dat het betrokken was bij de auto-immuunziekte uveïtis, een oogontsteking, en dit eiwit werd de eerste verdachte. Zou het afweersysteem van narcolepsiepatiënten tegen Trib2 in het geweer komen? Dan zouden er afweercellen of antistoffen tegen Trib2 in hun bloed te vinden moeten
zijn.
Voorbijgaand
Het LUMC had het materiaal om dit na te gaan: bloedmonsters van een groot aantal narcolepsie-patiënten. Die werden opgestuurd naar Frankrijk en getest. En het was raak: bloed van patiënten bevatte gemiddeld een hogere concentratie aan antistoffen tegen Trib2, en er waren zelfs heel hoge uitschieters bij. De afweerreactie tegen hypocretine-cellen is van voorbijgaande aard, dachten neurologen al, want in de hersenen van overleden narcolepsiepatiënten vonden ze nooit sporen van een ontsteking die hoort bij een afweerreactie. Het nu gepubliceerde onderzoek sluit daarbij aan. Het gehalte aan antistoffen tegen Trib2 blijkt het hoogst te zijn in bloed van mensen bij wie de ziekte kortgeleden was begonnen. De volgende twee tot drie jaar daalt het gehalte om ten slotte iets boven het gemiddelde te stabiliseren.
Ook bleek in proeven met hersenweefsel van muizen dat de antistoffen tegen Trib2 zich binden aan bijna alle hypocretine-cellen en niet aan andere zenuwcellen. Zo‟n binding luidt een vernietigende aanval in. Daarmee is zo goed als zeker, schrijven de auteurs, dat narcolepsie een auto-immuunziekte is. Honderd procent zeker is dat niet. Het is nog denkbaar dat hypocretine-cellen door een andere oorzaak verloren gaan, dat daarbij extra Trib2 geproduceerd wordt en dat pas daarna het afweersysteem in actie komt.
Slaaparchitectuur
Lammers kan de bevindingen van het onderzoek goed rijmen met zijn ervaringen en met bestaande kennis. Hij ziet de verschillende symptomen van narcolepsie als het gevolg van een verstoorde slaaparchitectuur. De normale afwisseling van oppervlakkige slaap, diepe slaap en rem-slaap gaat verloren. Daardoor vallen mensen plotseling in slaap en komen ze al na een paar minuten in rem-slaap in plaats van na anderhalf uur. En daardoor ontwaken ze op rare
tijden. Bovendien gaan de onderdelen van de rem-slaap – dromen en spierverslapping – los optreden. Zo beginnen mensen al te dromen voordat ze goed en wel onder zeil zijn en kan de spierspanning opeens wegvallen als ze klaarwakker zijn.
Narcolepsie zonder kataplexie is, denkt Lammers, een milde of vroege vorm van de aandoening. “Tijdens de voorbijgaande periode van een verhoogd gehalte aan antistoffen tegen Trib2 gaan steeds meer hypocretine-producerende cellen verloren. Als 70 procent van die cellen is verdwenen, zo wisten we al, neemt het gehalte aan hypocretine in de hersenvloeistof meetbaar af en treden de eerste onbedwingbare slaapneigingen op. En pas als
90 procent van de cellen te gronde is gegaan, krijgt iemand last van kataplexie. Dan is er bijna geen hypocretine meer. De meeste mensen krijgen inderdaad pas last van kataplexie als ze al een paar jaar slaapstoornissen hebben. Bij sommigen loopt het hypocretine-tekort zeer snel op, en komen slaapneigingen en kataplexie tegelijkertijd. Een enkeling meldt kataplexie als eerste verschijnsel.”
Afweer blokkeren?
Tot nu toe behandelen de meeste artsen alleen symptomen. Ze geven patiënten amfetamines of daaraan verwante stoffen om overdag wakker te blijven en ghb (gammahydroxyboterzuur) voor ‟s nachts. “Het zijn ingrijpende middelen waaraan mensen verslaafd kunnen raken”, zegt Lammers. “Vooral ghb, een beruchte partydrug, staat tegenwoordig in een kwaad daglicht. Maar deze patiëntengroep krijgt er geen problemen mee. ghb zorgt, in tegenstelling tot andere
slaapmiddelen, voor een verkwikkende slaap. Als patiënten al jong medicijnen gebruiken, beïnvloedt dat de rest van hun leven: ze kunnen een carrière opbouwen en relaties aangaan.”Beter zou het zijn om de oorzaak aan te pakken en de ziekte stop te zetten voordat er veel hypocretine-cellen zijn verdwenen. Sommige artsen geven immunoglobulinen, stoffen die afweerreacties blokkeren, aan patiënten die zich heel snel na het ontstaan van de eerste symptomen melden. Ze claimen daar goede resultaten mee te hebben, maar weten niet precies hoe het werkt. Lammers: “Nu het aannemelijk is dat narcolepsie een auto-immuunziekte is, is er alle reden om die aanpak verder te onderzoeken.”
© Willy van Strien, Cicero 22 maart 2010